Creada por decreto legislativo del 15 de octubre de 1867 bajo la presidencia de Jerónimo Carrión y Palacio, la Universidad de Cuenca se denominó inicialmente Corporación Universitaria del Azuay con las facultades de Jurisprudencia, de Medicina y Farmacia, de Filosofía y Literatura y de Teología. Su primer rector fue el abogado y político ecuatoriano Benigno Malo.
En 1868 se crearon las cátedras de Química Industrial, Botánica, Zoología, Geología, Ingeniería, Litografía y Grabado, bajo la conducción de profesores alemanes. A raíz de esto, se creó en 1890 la Facultad de Ciencias. En 1897, después de la Revolución Liberal, se reconoció a la entonces Corporación Universitaria del Azuay como Universidad del Azuay.
En 1919 se creó la primera representación estudiantil en la universidad. Siete años más tarde, en el rectorado de José Peralta, se la renombra definitivamente como Universidad de Cuenca.
En 1935 se creó la Escuela Superior de Minas y cuatro años más tarde, la Facultad de Ciencias Matemáticas y Físicas con la Escuela de Ingeniería Civil.
Bajo el rectorado de Carlos Cueva Tamariz se fundó en 1952 la Facultad de Filosofía, Letras y Ciencias de la Educación, seguida un año más tarde por la Escuela de Química Industrial, actualmente Escuela de Ingeniería Química.
En 1958 Cueva fundó la Escuela de Arquitectura y Urbanismo y tres años más tarde la Escuela de Ciencias Económicas. Cueva Tamariz se jubiló en 1966 dejando una universidad moderna y renovada. Dos años después de su jubilación se fundó la Escuela de Enfermería y de Trabajo Social.
Cueva fue nombrado Rector Vitalicio de la institución, la cual le rindió tributo con una publicación por los cien años de su natalicio. Cueva también fue nombrado, como Gerardo Cordero y León, Rector Honorario.6
En 1970 el Presidente de la Républica, José María Velasco Ibarra clausuró todas las universidades estatales hasta 1971.
Tras la reapertura, la Universidad creó las escuelas de Administración de Empresas en 1971, de Ingeniería Eléctrica el año siguiente, de Sociología en 1975 y las de Tecnología Médica, Ingeniería Agronómica y Medicina Veterinaria en 1979.
En la década de los 80 se abrieron las escuelas de Contabilidad Superior, Educación Física y Artes Visuales.
La Universidad de Cuenca posee un Centro de Postgrado que organiza las políticas académicas de cuarto nivel, y un Departamento de Desarrollo Informático a cargo de capacitación y aplicaciones en tecnologías de la información.
En el aspecto cultural y de difusión, edita un promedio de 70 a 80 publicaciones anuales bajo la coordinación del Departamento de Información y Cultura. A fin de reforzar el cultivo de las artes, la Universidad cuenta con una Orquesta de Cámara, un Grupo Polifónico, un Grupo de Danza y un Departamento de Cine y Teatro.
